Die Kirche des Heiligen Stephans ist eine der ältesten Kirchen in Genua, dessen Ursprünge im 5. Jahrhundert reichen, woher einige Kapitellen der Krypta unter dem erhöhten Praesbiterium stammen. Da gab es eine kleine langobardische, dem Heiligen Michael gewidmete Kirche.
Im Jahre 970 veranlaßte der Bischof Teodulf den Wiederaufbau der Kirche, die dann im Laufe des 11. Jahrhundert im romanischen Stil vollendet wurde. Das erhobene Praesbiterium bekam eine Aspiskalotte aus Steinen, die von der nahen Hafengegend wo der Leuchturm ist (la “lanterna”) stammen. Es wird von einem achteckigen Tiburium überwölbt, das aus kleinen Backsteinen besteht, die sich an ein dichtes System von hohlen tönernen Röhren klammern, die die Struktur leichter machen sollen.
Im Innenraum kann man Kunstwerke von bedeutenden Malern aus dem 16. Jh. bewundern, die in Genua aktiv waren (Gioacchino Assereto, Domenico Piola, Bernardo Castello, Giulio Cesare Procaccini). Das wohl wichtigste Werk ist die Steinigung des heiligen Stephans (1521-1524) von Giulio Romano, Schüler von Raffaello. Das Werk besteht aus zwei Teilen, im unteren sieht man den mit einem liturghischen Gewand bekleideten Heiligen, der von einer Gruppe Schurken in theatralischer Pose gesteinigt wird, während auf der linken Seite Saul (der spätere Apostel Paulus) kniet und auf dem Heiligen zeigt und gleichzeitig zum Himmel schaut, wo Gott und Jesus erscheinen um den Heiligen zu unterstützten. Im Hintegrund bezeugen Bauruinen den Zusammensturz des heidnischen Tempels als Zeichen des Ende einer Epoche und des Anfangs des christlichen Zeitalters. 1812 wurde das Gemälde von Napoleon in den Louvre verbracht und kehrte 1816 nach Genua zurück.
Auf der inneren Hauptfassade sind Reste eines Chor aus Marmor zu sehen (Donato Benti und Benedetto da Rovezzano, 1499), dessen zentrale Tafeln die Macht der Musik symbolisieren.
Eine Inschschrift auf dem Taufbecken in der Krypta weist darauf hin, daß hier Cristoph Columbus getauft wurde. Es gibt keine Dokumente die es bestätigen können, aber es ist nicht unwarscheinlich, wenn sein Geburtshaus nur wenige hunderte Meter entfernt im selben Stadtteil neben dem Stadttor Porta Soprana gestanden hat.
Die Giebelfassade der Kirche, aus schwarzem Stein und weißen Marmor mit einem spitzbogigen Portal und einem großen runden Fenster, stammt aus dem 15. Jahrhundert mit früheren Elementen aus dem 12. Jh., als die Familie Da Passano das Patronatsrecht der Kirche erwarb. Auf die Fassade ließ sie Wappen und Inschriften anbringen, z.B. über das Eingangsportal, wo “Im Jahre 1345: Bestattung des Herrn Beltrame der Herren Da Passano, des seligen Herrn Boracino, des seligen Herrn Rolando, der seligen Dame Franceschina, seiner Gattin und Erbin “ zu lesen ist. Über dem Seitenportal ist ein frühchristlicher Sarkophag zu sehen, den man in der unter der Kirche liegenden Nekropole gefunden hatte.
Der untere Teil des Glockenturmes ist älter als die Kirche und war wahrscheinlich Teil eines Wachturms der Stadtmauer.
Im 17. Jh. wurde die Kirche im Sinne des barocken Geschmacks dekoriert, später (1893) beim Umbau der Via Giulia (der heutigen Via XX Settembre), wurde das rechte Seitenschiff abgerissen. Während des zweiten Weltkriegs wurde die Kirche 1943 von Bomben getroffen und schwer beschädigt. Im ursprünglichen romanischen Stil restauriert, wurde sie 1955 wieder eröffnet.